Tóm tắt nghiên cứu

Một nhóm nghiên cứu bao gồm Giáo sư Saito Akiyoshi thuộc kèo nhà cái tỷ lệ cá cược kèo nhà cái tỷ lệ cá cược học Dược phẩm, Đại học kèo nhà cái tỷ lệ cá cược học Tokyo và Kawanan Ayako (2023, Chương trình tiến sĩ KNT-127 thể hiện hiệu ứng chống lo âu thông qua các thụ thể opioid bằng cách ức chế mạch thần kinh glutamate được chiếu từ vùng dưới màng cứng của vỏ não trước trán trung gian đến amygdala

Để điều trị các bệnh tâm thần như trầm cảm và rối loạn lo âu, có một nhu cầu lớn để phát triển các loại thuốc tâm thần với các cơ chế hoạt động khác nhau so với các loại thuốc hiện có Cho đến bây giờ, nhóm nghiên cứu này đã tiết lộ rằng chất chủ vận thụ thể opioid KNT-127 đang hứa hẹn như một loại thuốc hướng tâm thần, và đã làm việc về nghiên cứu nhằm làm sáng tỏ cơ chế hoạt động Tuy nhiên, các chi tiết đầy đủ chưa được tiết lộ Do đó, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu bằng các phương pháp optogenetic để làm rõ các chi tiết về các tác dụng giải lo âu của các thụ thể opioid

Trong nghiên cứu này, chuột đực được sử dụng tại địa phương một vectơ virus ( *2) thể hiện một kênh nhạy cảm có tên là ChannelRhodopsin 2 (chr2, *1) và kênh này chỉ được thể hiện trong các mạch thần kinh cụ thể Bằng cách cung cấp kích thích ánh sáng cho amygdala của chuột, chúng tôi có thể kích thích hệ thần kinh glutamate được chiếu từ vỏ não trước trán trung gian (PL) đến nhân cơ bản (BLA) của amygdala và gây ra hành vi giống như lo lắng Chúng tôi cũng tiết lộ rằng việc sử dụng KNT-127 có thể ngăn chặn hành vi giống như lo lắng bẩm sinh gây ra bởi việc kích hoạt con đường PL-BLA optogenetic

Người ta đã phát hiện ra rằng các mạch thần kinh tập trung trong nghiên cứu này cũng liên quan đến sự phát triển của các triệu chứng trầm cảm và lo lắng ở người Bằng cách phát triển thêm kết quả nghiên cứu này, người ta hy vọng rằng các loại thuốc tâm thần mới có các cơ chế hoạt động khác nhau so với các loại thuốc hiện có

Kết quả nghiên cứu này đã được công bố vào ngày 29 tháng 12 năm 2023, Tạp chí quốc tếĐược xuất bản trực tuyến tại "Neuropsychopharmacol Rep"Đã đọc

Bối cảnh nghiên cứu

Thuốc điều trị qua trung gian thụ thể opioid có tác dụng chống trầm cảm và chống lo âu, và không có khả năng có tác dụng phụ như rối loạn trí nhớ và các triệu chứng tiêu hóa, do đó, nó được dự kiến ​​sẽ được sử dụng như một loại thuốc tâm thần mới Nó cũng có một cơ chế hoạt động khác với các loại thuốc tâm thần thông thường, và có khả năng có hiệu quả chống lại các trường hợp chịu lửa và các trường hợp chịu lửa trong đó các loại thuốc hiện tại không hoạt động Tuy nhiên, cơ chế hoạt động đầy đủ chưa được làm rõ, và giải thích chi tiết cho sự phát triển lâm sàng là rất cần thiết Cho đến bây giờ, nhóm nghiên cứu này đã tiến hành các nghiên cứu khác nhau nhằm làm sáng tỏ cơ chế hoạt động của thụ thể opioid và chất chủ vận KNT-127 của nó, và đã đạt được nhiều kết quả (*1-3)

*1: Thông cáo báo chí của Đại học kèo nhà cái tỷ lệ cá cược học Tokyo
Hiểu cơ chế hoạt động của chất chủ vận thụ thể opioid! Những tiến bộ trong ứng dụng như một loại thuốc tâm thần mới - ức chế dẫn truyền thần kinh do glutamate gây ra và cũng ngăn chặn sự phấn khích của các tế bào thần kinh - | Đại học

*2: Thông cáo báo chí của Đại học kèo nhà cái tỷ lệ cá cược học Tokyo
Hiểu chi tiết về vị trí hành động và tín hiệu của chất chủ vận thụ thể opioid - một bước khác để hiện thực hóa các loại thuốc tâm thần mới | Đại học tỷ lệ bóng đá tỷ lệ

*3: Thông cáo báo chí của Đại học kèo nhà cái tỷ lệ cá cược học Tokyo
Hiểu cơ chế hoạt động của chất chủ vận thụ thể opioid KNT-127-để nhận ra một loại thuốc chống trầm cảm mới thể hiện tác dụng chống căng thẳng ngoài các tác dụng giống như thuốc chống trầm cảm-| Đại học tỷ lệ

Các nghiên cứu trước đây đã biết rằng các dự báo kích thích từ PL đến BLA có liên quan đến việc kiểm soát hành vi giống như lo lắng, nhưng nhóm nghiên cứu này trước đây đã tiết lộ rằng sự ức chế dẫn truyền thần kinh glutamate trong PL có liên quan đến tác dụng giống như giải lo âu của KNT-127 (*1) Do đó, chúng tôi đã sử dụng chuột để kết hợp kích thích optogenetic của con đường PL-bRA với các thí nghiệm hành vi để điều tra cơ chế làm cơ sở cho hiệu ứng giống như giải lo âu của KNT-127

Chi tiết kết quả nghiên cứu

PL của chuột C57BL/6J nam 4 tuần tuổi được sử dụng cho vectơ virus liên quan đến adeno (AAV2-camkiia-CHR2 [H134R] -EYFP) (Chr2) Sau đó, một ống thông sợi quang được kết nối với một chất kích thích quang không dây được nhúng trong BLA để kích thích con đường PLA bằng kỹ thuật optogenetic Sau khi áp dụng xung kỹ thuật số, đèn LED được cấy ghép được kích hoạt và kích thích ánh sáng được áp dụng và mỗi thử nghiệm hành vi được tiến hành

Lo lắng bẩm sinh được đánh giá trong bài kiểm tra mê cung chéo (*3) và bài kiểm tra trường mở, và sự lo lắng học tập được đánh giá trong bài kiểm tra điều hòa sợ hãi theo ngữ cảnh (*4) Trong bài kiểm tra mê cung chéo, thời gian lưu giữ cánh tay mở và số lượng mục nhập cánh tay trong nhóm CHR2 đã giảm đáng kể so với nhóm đối chứng Các thử nghiệm trường mở cho thấy sự giảm đáng kể thời gian ở trung tâm của nhóm Chr2 Chúng phù hợp với hành vi khi lo lắng bẩm sinh cao, nhưng không có sự khác biệt đáng kể trong các hoạt động khác Trong một thử nghiệm điều hòa sợ hãi theo ngữ cảnh, được đánh giá trên cơ sở hành vi múc, không có sự khác biệt đáng kể nào được tìm thấy giữa nhóm CHR2 và nhóm kiểm soát trong quá trình kích thích ánh sáng

Chúng tôi cũng đã nghiên cứu ảnh hưởng của chất chủ vận thụ thể opioid KNT-127 đối với hành vi giống như lo lắng do kích hoạt con đường PL-bRA trong thử nghiệm mê cung chéo Chúng tôi thấy rằng việc quản lý KNT-127 cho nhóm CHR2 đã tăng lượng thời gian dành cho cánh tay mở Mặt khác, không có sự khác biệt đáng kể giữa nhóm kiểm soát và liệu KNT-127 có được quản lý hay không Những kết quả này cho thấy KNT-127 ngăn chặn các hành vi giống như lo lắng bẩm sinh gây ra bởi sự kích hoạt optogenetic của các con đường PL-bLA cụ thể

Giáo sư Saito, người đã lãnh đạo nghiên cứu này, đã nhận xét về kết quả của nghiên cứu ", phòng thí nghiệm của chúng tôi hiện đang trải qua sự phát triển lâm sàng bằng cách sử dụng chất chủ vận thụ thể opioid ở bệnh nhân bị trầm cảm, và điều đó là cần thiết Hoạt động quá mức ở bệnh nhân bị trầm cảm và rối loạn lo âu

Thuật ngữ

*1 ChannelRhodopsin 2 (chr2)
Một protein huỳnh quang quang hóa được sử dụng trong các nghiên cứu optogenetic Nó được kích hoạt khi tiếp xúc với ánh sáng của một bước sóng cụ thể Bằng cách kết hợp nó vào các tế bào thần kinh, các mạch thần kinh cụ thể có thể được kiểm soát bằng ánh sáng

*2 Vector virus
Một thiết bị sử dụng các thuộc tính cụ thể của virus để vận chuyển một gen hiệu quả và chính xác đến một tế bào quan tâm

*3 Mê cung chéo nâng cao
Một bài kiểm tra đánh giá lo âu thường được sử dụng cho chuột Trong mê cung hình chữ thập, hai cánh tay được bao quanh, trong khi hai cánh tay còn lại là những cánh tay rộng mở không có tường, và sự lo lắng mà bạn cảm thấy càng cao, bạn càng dành thời gian với những cánh tay có tường bao quanh

*4 Bài kiểm tra điều hòa sợ hãi theo ngữ cảnh
Nếu bạn đặt chuột vào trường hợp và áp dụng một cú sốc điện yếu không liên tục, chuột sẽ tạo thành ký ức sợ hãi và chỉ cần đặt chuột vào trường hợp sẽ bắt đầu cho thấy phản ứng cẩu thả Thử nghiệm này sử dụng điều này để đánh giá mức độ lo lắng cao của việc học dựa trên tần suất của phản ứng muỗng khi được đặt trong lồng

*Nghiên cứu này được thực hiện với sự hỗ trợ từ Cơ quan Nghiên cứu và Phát triển Y học (AMED) Nhật Bản (AMED) Dự án sáng tạo Tổ chức Đổi mới phát triển (CICLE) (Tên chủ đề R & D: Phát triển các bộ điều biến tình cảm đột phá dựa trên kích hoạt thụ thể opioid)

Thông tin giấy

Tên tạp chí

Báo cáo tâm lý học thần kinh

Tiêu đề của tờ giấy

Chất chủ vận thụ thể Delta KNT-127 giải cứu hành vi giống như hoạt hình bẩm sinh ở chuột bằng cách triệt tiêu truyền từ vỏ não prelimbic đến amygdala cơ bản

tác giả

Ayako Kawaminami, Daisuke Yamada, Toshinori Yoshioka, Azumi Hatakeyama, Moeno Nishida, Keita Kajino, Tsuyoshi Saitoh

doi

101002/npr212406