Một nhóm nghiên cứu bao gồm Giáo sư Saito Akiyoshi, Trợ lý Giáo sư Yamada Daisuke, Kawanan Ayako (Chương trình thạc sĩ năm thứ nhất) và Giáo sư Nagase Hiroshi của Viện tỷ lệ bóng đá kèo nhà cái học Y tế Tích hợp Hạt nhân cơ bản (BLA) của amygdala và vỏ não cận biên kém trán trung gian (IL) của não, và thể hiện sự loại bỏ trí nhớ sợ hãi Hơn nữa, chúng tôi đã làm sáng tỏ thành công một loạt các cơ chế hoạt động thông qua các đường dẫn tín hiệu khác nhau, con đường MEK/ERK (1) trong BLA và con đường PI3K/Akt (※ 2) trong IL Bằng cách phát triển thêm nghiên cứu này, dự kiến ​​các loại thuốc điều trị mới có các cơ chế hoạt động khác nhau so với các loại hoạt động thông thường và dễ sử dụng với một số tác dụng phụ

chất chủ vận thụ thể opioid KNT-127 được biết là có tác dụng giảm lo âu mạnh mẽ và nhanh chóng Hơn nữa, mức độ tác dụng phụ yếu hơn các loại thuốc nói chung, khiến nó thu hút sự chú ý như một phương pháp điều trị mới dễ dàng cho bệnh nhân sử dụng Nhóm nghiên cứu này là người đầu tiên trên thế giới tiến hành nghiên cứu về các chức năng và cơ chế hoạt động của KNT-127 Nhiều kết quả đã dần tiết lộ các chi tiết, nhưng vẫn chưa biết khu vực nào của não KNT-127 đang tác động hoặc loại phản ứng nào xảy ra ở cấp độ phân tử Do đó, dựa trên kiến ​​thức và hồ sơ theo dõi của chúng tôi trong lĩnh vực này, nhóm nghiên cứu này đã cố gắng làm rõ trang web hành động và đường dẫn tín hiệu nội bào của KNT-127

Kết quả của nghiên cứu cho thấy KNT-127 hành động trên BLA và IL trong não, và nó có tác dụng giảm sợ hãi Chúng tôi cũng nhận thấy rằng khi hiệu ứng này xảy ra, nó được trung gian bởi các con đường khác nhau trong mỗi vùng não, con đường MEK/ERK trong BLA và con đường PI3K/AKT trong IL Kết quả của nghiên cứu này đã làm rõ cơ chế hoạt động của KNT-127, đây là một chủ đề thảo luận cho đến bây giờ Đây là một phát hiện rất quan trọng trong việc phát triển các loại thuốc trị liệu mới, và bằng cách phát triển thêm nghiên cứu này, người ta hy vọng rằng các loại thuốc tâm thần mới sẽ phát triển một cơ chế khác với các sản phẩm hiện có

Phát hiện nghiên cứu này đã được công bố vào ngày 21 tháng 2 năm 2022, Tạp chí quốc tếĐược xuất bản trực tuyến tại "Biên giới trong tỷ lệ bóng đá kèo nhà cái học thần kinh hành vi"đã được thực hiện

Bối cảnh nghiên cứu

Điều trị bằng thuốc là một trong những phương pháp điều trị rối loạn tâm thần như trầm cảm và lo lắng Hiện tại, các chất ức chế tái hấp thu serotonin và thuốc benzodiazepine được sử dụng làm phương pháp điều trị Tuy nhiên, những loại thuốc điều trị này đã gặp khó khăn cho bệnh nhân vì chúng có nhiều tác dụng phụ như buồn ngủ, yếu và khó tiêu Do đó, việc phát triển các tác nhân trị liệu mới khác với các loại thuốc hiện có

Giáo sư Saito và những người khác đã dẫn đầu lĩnh vực này bằng cách xuất bản nhiều bài báo về chất chủ vận thụ thể opioid Vào năm 2019, chúng tôi đã phát hiện ra rằng KNT-127 có tác dụng thúc đẩy thuốc chống trầm cảm, chống lo âu và xóa bỏ ký ức sợ hãi (*1) Vào năm 2021, chúng tôi cũng đã tập trung vào việc làm sáng tỏ cơ chế hoạt động, chẳng hạn như giảm giải phóng axit glutamic dẫn truyền thần kinh và hoạt động suy yếu của não ở rìa trước trán (PL) của chuột nhận KNT-127 (*2) Mặt khác, đã có một số chi tiết không rõ ràng như vùng nào của bộ não KNT-127 hoạt động và cơ chế nào Do đó, nghiên cứu này đã tập trung vào việc làm sáng tỏ các vùng não và các con đường truyền tín hiệu nơi KNT-127 hoạt động

(thông cáo báo chí trước)

*1: "Các chất chủ vận thụ thể opioid có chức năng xóa đúng những ký ức về sự lo lắng và sợ hãi"
url:https: //wwwtusacjp/today/archive/20200218001html

*2: "Hiểu cơ chế hoạt động của chất chủ vận thụ thể opioid! Tiến tới ứng dụng như một loại thuốc tâm thần mới"
url:Hiểu cơ chế hoạt động của chất chủ vận thụ thể opioid

Chi tiết kết quả nghiên cứu

Đầu tiên, để điều tra vùng nào của các hành vi KNT-127 não, chúng tôi đã quản lý KNT-127 cho mỗi vị trí não cục bộ (BLA, IL, PL, vùng đồi thị) của chuột đã trải qua một thử nghiệm đáng sợ Kết quả cho thấy tỷ lệ phản ứng SKEW của chuột khi dùng cho PL và vùng đồi thị không khác biệt đáng kể so với nhóm đối chứng, trong khi khi dùng BLA và IL, tỷ lệ phản ứng SKEW của chuột khi dùng cho BLA và IL giảm đáng kể so với nhóm đối chứng Điều này cho thấy KNT-127 hành động trên BLA và IL, thúc đẩy việc xóa bỏ ký ức sợ hãi Cũng có ý kiến ​​cho rằng ảnh hưởng của xóa bộ nhớ sợ hãi đã được thúc đẩy vào lúc 24 giờ giữa các quan sát thứ nhất và thứ hai Đây là một hiệu ứng không thấy trong quá khứ Ống chủ vận thụ thể opioid SNC80 và thuốc chống lo âu benzodiazepine diazepam

Tiếp theo, các thí nghiệm đã được thực hiện bằng cách sử dụng các chất ức chế các protein nội bào liên quan đến tín hiệu để làm rõ các con đường truyền tín hiệu nội bào trong BLA và IL Khi dùng chất ức chế MEK (*4) thành BLA, tỷ lệ các phản ứng dẻo dai trong nhóm thử nghiệm được điều trị bằng KNT-127 tương tự như trong nhóm đối chứng Kết quả này có thể được hiểu là sự vắng mặt của tín hiệu thông qua con đường MEK/ERK do tác dụng của các chất ức chế MEK và KNT-127 không xuất hiện Mặt khác, trong IL, tỷ lệ các phản ứng dẻo dai do chính quyền KNT-127 đã được quan sát thấy giảm ngay cả khi các chất ức chế MEK được sử dụng Để đáp ứng với các kết quả này, nhóm nghiên cứu đã sử dụng chất ức chế PI3K (*5) thành IL và xác nhận rằng ảnh hưởng của KNT-127 không xuất hiện Nói cách khác, chúng tôi đã chứng minh rằng chúng hoạt động thông qua các tín hiệu phân tử khác nhau, con đường MEK/ERK trong BLA và con đường PI3K/AKT trong IL

Cuối cùng, nhóm nghiên cứu này đề xuất cơ chế hành động sau đây, có tính đến kết quả của một loạt nghiên cứu Chất chủ vận thụ thể opioid KNT-127 liên kết với các thụ thể opioid trong BLA và IL, ức chế sự giải phóng GABA (※ 6) Kết quả là sự khác biệt của các tế bào thần kinh glutamatergic, kích thích giải phóng glutamate từ các khớp thần kinh Ngoài ra, tín hiệu theo con đường MEK/ERK trong con đường BLA và PI3K/AKT trong IL được cho là được kích hoạt khi tăng các tế bào thần kinh glutamatergic

Liên quan đến kết quả của nghiên cứu này, Giáo sư Saito của Đại học tỷ lệ bóng đá kèo nhà cái học Tokyo đã nhận xét, "Hiện tại, các chất ức chế tái hấp thu serotonin (SSRI) và thuốc benzodiazepine được kê đơn Cao

*Nghiên cứu này được thực hiện với sự hỗ trợ từ Viện nghiên cứu và phát triển y học Nhật Bản (AMED) "phát triển các bộ điều biến tình cảm đột phá dựa trên opioid Δ kích hoạt thụ thể như một cơ chế của cơ quan phát triển Thuốc hướng tâm thần, "và với Hiệp hội nghiên cứu cơ bản nghiên cứu cơ bản của Nhật Bản (c) 17K10286 và 20K06930

Thuật ngữ

*1 con đường MEK/ERK: con đường truyền liên quan đến sự tăng sinh tế bào Kích hoạt bất thường có thể gây ung thư

*2 PI3K/Akt Pathway: Một con đường truyền liên quan đến tổng hợp protein, sống sót và tăng sinh tế bào

*3 Thử nghiệm điều hòa sợ hãi: Khi chuột được đặt trong một trường hợp và bị sốc điện yếu không liên tục, những con chuột tạo thành ký ức sợ hãi Từ thời điểm này trở đi, chỉ cần đặt chuột vào vỏ và bạn sẽ bắt đầu trải nghiệm một phản ứng cẩu thả

*4 chất ức chế MEK: Một loại thuốc ức chế việc kích hoạt các đường dẫn tín hiệu MEK1 và MEK2

*5 Các chất ức chế PI3K: Một tác nhân ức chế việc kích hoạt PI3K trong con đường truyền tín hiệu

*6 GABA (axit γ-aminobutyric): Một chất dẫn truyền thần kinh ức chế ổn định tâm trí Nó được làm từ axit glutamic trong não

Thông tin bài viết

Tên tạp chí

Biên giới trong tỷ lệ bóng đá kèo nhà cái học thần kinh hành vi

Tiêu đề của giấy

Chất chủ vận thụ thể opioid chọn lọc, KNT-127, tạo điều kiện mở rộng nỗi sợ hãi theo ngữ cảnh thông qua vỏ não infralimbic và amygdala ở chuột

tác giả

Ayako Kawaminami, Daisuke Yamada, Shoko Yanagisawa, Motoki Shirakata, Keita IIO, Hiroshi Nagase và Akiyoshi Saitoh

doi

103389/fnbeh2022808232