Một nhóm nghiên cứu bao gồm Giáo sư Saito Akiyoshi, Giáo sư Yamada Daisuke, từ tỷ lệ kèo nhà cái tỷ lệ kèo nhà cái học Dược phẩm, Đại học tỷ lệ kèo nhà cái học Tokyo, Yoshioka Toshinori Kỹ thuật, tỷ lệ kèo nhà cái Kỹ thuật Tiên tiến, Đại học Tsukuba, và Giáo sư danh dự Nagase Hiroshi, từ Viện tỷ lệ kèo nhà cái học Y tế Ngủ Quốc tế Tích hợp, Đại học Tsukuba, đã tiến hành một loạt các thí nghiệm KNT-127 thể hiện cả tác dụng giống như thuốc chống trầm cảm và chống chống trầm cảm Chúng tôi cũng đã chứng minh rằng KNT-127 có tác dụng điều trị và phòng ngừa đối với những thay đổi sinh lý bệnh như trục vỏ não-tuyến dưới đồi (HPA), thần kinh vùng đồi thị trưởng thành và viêm thần kinh

Thời đại hiện đại, số bệnh nhân trầm cảm trên toàn thế giới đạt khoảng 300 triệu, làm cho nó trở thành một trong những bệnh tâm thần phổ biến nhất trên thế giới Trong trầm cảm, trục HPA, sự hình thành thần kinh ở vùng đồi thị trưởng thành và viêm thần kinh đã được coi là các yếu tố sinh lý bệnh chính, nhưng vẫn còn nhiều điều chưa biết về cơ chế hành động chi tiết Mặt khác, các chất chủ vận opioid được biết là cải thiện các hành vi giống như trầm cảm và giống như lo lắng sớm hơn so với các loại thuốc hiện có Hơn nữa, vì nó không cho thấy các tác dụng phụ được thấy với các loại thuốc hiện có, kỳ vọng đang tăng lên như phương pháp điều trị mới Do đó, trong nghiên cứu này, chúng tôi đã đánh giá các tác dụng điều trị và phòng ngừa của chất chủ vận opioid có chọn lọc KNT-127 từ các quan điểm về tác dụng của nó đối với trục HPA, sự hình thành thần kinh vùng đồi thị và viêm thần kinh và cố gắng làm rõ cơ chế hành động

Trong khi sử dụng lặp lại KNT-127 sau khi kết thúc thời gian căng thẳng cho thấy không có thay đổi về tỷ lệ sống của các tế bào thần kinh tân sinh ở vùng đồi thị đồi thị, nó đã được tìm thấy để cải thiện tốc độ tương tác xã hội ở chuột CVSDS và ức chế kích hoạt quá mức của HPA Điều này cho thấy KNT-127 có đặc tính giống như thuốc chống trầm cảm Nó cũng đã được tiết lộ rằng việc sử dụng KNT-127 lặp đi lặp lại trong thời gian căng thẳng có thể kiểm soát các tác động tiêu cực gây ra bởi căng thẳng tâm lý, như tăng tốc độ tương tác xã hội, bình thường hóa chức năng điều tiết của trục HPA và ngăn chặn cái chết của tế bào trong tân sinh Điều này cho thấy KNT-127 có tác dụng chống căng thẳng Hơn nữa, chúng tôi thấy rằng KNT-127 có tác dụng ngăn chặn sự kích hoạt quá mức của microglia (※ 2) và đến lượt nó, viêm thần kinh Những kết quả này ngụ ý rằng KNT-127 có một cơ chế hoạt động khác với phương pháp trị liệu truyền thống Phát triển hơn nữa của nghiên cứu này sẽ dẫn đến sự phát triển của các tác nhân trị liệu mới và mở rộng các lựa chọn điều trị cho trầm cảm

Kết quả nghiên cứu này được đăng vào ngày 30 tháng 3 năm 2023Được xuất bản trực tuyến trên tạp chí học thuật quốc tế "Neuropharmacology"đã được thực hiện

Bối cảnh nghiên cứu

Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng hành vi tránh xã hội được thấy trong thử nghiệm tương tác xã hội (SIT, *3) của chuột CVSDS tăng đáng kể sau một tháng so với ngay sau thời gian căng thẳng, nhưng các cơ chế chi tiết của cơ chế này không được biết đến Nhóm nghiên cứu trước đây cũng đã báo cáo rằng CVSDS làm giảm tỷ lệ sống sót của các dây thần kinh neogenetic ở con quay răng hồi hải mã trong thời gian căng thẳng (*1) Dựa trên những phát hiện chúng tôi đạt được, chúng tôi đã đưa ra giả thuyết rằng độ trễ một tháng từ thời kỳ căng thẳng đến sự suy giảm của hành vi tránh xã hội là do sự hình thành thần kinh vùng đồi thị bất thường

Mặt khác, DOP là mục tiêu cho thuốc chống trầm cảm mới và dự kiến ​​sẽ có tác dụng nhanh với ít tác dụng phụ hơn Nhóm nghiên cứu trước đây đã phát hiện ra rằng chất chủ vận DOP có chọn lọc KNT-127 có tính chọn lọc và hoạt động cao hơn đối với DOP so với các loại thuốc hiện tại và có nguy cơ tác dụng phụ thấp hơn (*2) Dựa trên những kết quả này, chúng tôi cũng đã tập trung vào phát triển lâm sàng như một loại thuốc mới để điều trị trầm cảm Tuy nhiên, rất ít đã được tiết lộ về các cơ chế chức năng của KNT-127 trong não

Trong bối cảnh trên, nhóm nghiên cứu đã cố gắng làm sáng tỏ các tác động của việc sử dụng lặp đi lặp lại của chất chủ vận DOP chọn lọc KNT-127 bằng cách sử dụng chuột mô hình CVSDS có giá trị cao làm mô hình trầm cảm Chúng tôi cũng đã tiến hành nghiên cứu với mục đích làm sáng tỏ các tác dụng điều trị và phòng ngừa của KNT-127 và cơ chế hành động

(＊ 1) Thông cáo báo chí của Đại học tỷ lệ kèo nhà cái học Tokyo
"Làm sáng tỏ thành công những ảnh hưởng của căng thẳng tinh thần đối với sự hình thành thần kinh vùng đồi thị - Tiến bộ trong việc làm sáng tỏ sinh lý bệnh của trầm cảm, hy vọng về thuốc trị liệu mới"
url:Làm sáng tỏ thành công ảnh hưởng của căng thẳng tinh

(＊ 2) Thông cáo báo chí của Đại học tỷ lệ kèo nhà cái học Tokyo
112729_112790
url:Hiểu chi tiết về vị trí hành động và tín hiệu của chất

Chi tiết kết quả nghiên cứu

Chuột mô hình CVSDS đã được chuẩn bị dựa trên các nghiên cứu trước đây và được sử dụng trong các thí nghiệm tiếp theo

Đầu tiên, chúng tôi đã xác nhận ảnh hưởng của việc sử dụng KNT-127 lặp đi lặp lại đối với sự hình thành thần kinh ở gyrus hippocampal ở chuột Số lượng tế bào hấp thu BRDU được dùng cho chuột tăng lên với fluoxetine (một tác nhân chống trầm cảm đã tồn tại từ trước), nhưng không có thay đổi nào được quan sát với KNT-127 Điều này cho thấy KNT-127 không ảnh hưởng đến sự hình thành thần kinh vùng đồi thị, không giống như thuốc chống trầm cảm truyền thống

Tiếp theo, chúng tôi đã điều tra các tác động của việc quản lý KNT-127 lặp đi lặp lại sau thời gian căng thẳng 10 ngày Chúng tôi thấy rằng 28 ngày quản lý KNT-127 (3 mg/kg/ngày) đã tăng thời gian lưu trú trong vùng tương tác trong SIT và tăng nồng độ corticosterone huyết tương Kết quả này cho thấy KNT-127 có tác dụng giống như thuốc chống trầm cảm mà không ảnh hưởng đến tỷ lệ sống của các tế bào thần kinh neogenetic

Ngoài ra, chúng tôi đã nghiên cứu các tác động của việc quản lý KNT-127 lặp đi lặp lại trong thời gian căng thẳng 10 ngày KNT-127 (3 mg/kg/ngày) được thực hiện 30 phút trước mỗi giai đoạn căng thẳng và người ta thấy rằng tốc độ tương tác xã hội tại SIT tăng lên sau 4 tuần sau đó, ngăn chặn nồng độ corticosterone trong huyết tương tăng cao Nó cũng đã được tiết lộ rằng KNT-127 ngăn chặn sự suy giảm tỷ lệ sống sót của các tế bào thần kinh neogenetic ở gyrus nha tỷ lệ kèo nhà cái vùng đồi thị liên quan đến CVSDS Những kết quả này cho thấy KNT-127 có tác dụng chống căng thẳng và đồng thời có tác dụng ngăn chặn cái chết tế bào thần kinh tân sinh thái quá mức gây ra bởi căng thẳng tâm thần

Cuối cùng, chúng tôi đã đánh giá liệu KNT-127 có ảnh hưởng đến viêm thần kinh ở chuột CVSDS hay không Tổng số microglia (tế bào dương tính IBA-1) và microglia được kích hoạt (tế bào dương tính CD11b) đã được tăng lên trong con quay ngà răng vùng đồi thị của chuột CVSDS, cho thấy chuột CVSDS đang gây viêm thần kinh Ở đây, sự giảm microglia giữa việc sử dụng KNT-127 trong và sau thời gian căng thẳng cho thấy nó thể hiện các đặc tính chống viêm ở vùng đồi thị đồi hải mã

Liên quan đến kết quả của nghiên cứu này, Giáo sư Saito, người đã lãnh đạo nghiên cứu, "nghiên cứu này cho thấy khả năng các chất chủ vận DOP có thể có một cơ chế hoạt động hoàn toàn khác với các tác dụng của chúng tôi có thể chống lại các tác dụng của chúng tôi Trong quá trình điều trị bệnh nhân trầm cảm trong thời gian điều trị " Ông đang mong chờ sự phát triển của nghiên cứu trong tương lai

Thuật ngữ

*1 Chuột mô hình đánh bại xã hội gián tiếp mãn tính (CVSDS):
Model Chuột cho trầm cảm Thay vì thực sự bị tấn công, cá nhân mục tiêu phải chịu căng thẳng về tinh thần bằng cách khiến họ chứng kiến ​​cảnh các cá nhân khác đang bị tấn công

*2 microglia:
Một loại tế bào thần kinh đệm cung cấp phòng thủ miễn dịch trong hệ thống thần kinh trung ương, như não Nó sửa chữa các tế bào thần kinh và các tế bào thực bào không cần thiết Hoạt động quá mức dẫn đến chết tế bào thần kinh bình thường

*3 Bài kiểm tra tương tác xã hội (SIT: Kiểm tra tương tác xã hội):
Một phương pháp kiểm tra để đánh giá mức độ hành vi xã hội mà chuột thể hiện chống lại những con chuột khác Nó được sử dụng như một hệ thống để đánh giá các triệu chứng giống như trầm cảm

*Nghiên cứu này được thực hiện với sự hỗ trợ từ Dự án Cơ quan Nghiên cứu Y học và Phát triển Nhật Bản (AMED) để tạo ra Tổ chức Đổi mới Nghiên cứu và Phát triển Y học (Chủ đề nghiên cứu và phát triển: Phát triển các cơ quan điều chỉnh cảm xúc đột phá với cơ chế kích hoạt các thụ thể opioid)

Thông tin giấy

Tên tạp chí

Neuropharmacology

Tiêu đề giấy

KNT-127, một chất chủ vận thụ thể opioid có chọn lọc, cho thấy các tác dụng có lợi trong con quay hồi hộp của một mô hình chuột bị đánh bại xã hội kinh niên

tác giả

Toshinori Yoshioka, Daisuke Yamada, Eri Segi-Nishida, Hiroshi Nagase, Akiyoshi Saitoh

doi

101016/jneuropharma2023109511