Tóm tắt nghiên cứu

Hợp tác với Giáo sư Nishiyama Chiharu của tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay Kỹ thuật Hệ thống Đời sống, tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay Kỹ thuật Tiên tiến, Đại học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Tokyo, hợp tác với Giáo sư Ogawa Jun của Trường Nông nghiệp Đại học Tohoku, và Giáo sư Ichihara Manabu thuộc tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Dược phẩm, tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Dược phẩm, Đại học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Tokyo, họ đã nghiên cứu tác dụng của vi khuẩn đường ruột đối với các tế bào miễn dịch, và phản ứng với các tế bào chất béo, phản ứng axit béo, axit béo, axit fatty so với các chất chuyển hóa khác Phân tích cơ học cho thấy rằng việc kích hoạt GPCR và NRF2 ngăn chặn việc sản xuất các cytokine gây viêm (*5), và nó đã được tiết lộ rằng việc uống bằng miệng γketoc làm giảm bệnh lý của chuột trong mô hình bệnh viêm ruột và không thấy ảnh hưởng của γketoc

axit béo không bão hòa đa là vi khuẩn axit lactic đường ruộtLactobacillus plantarumđược chuyển đổi chuyển hóa như hydroxyl hóa và bão hòa, và được biến thành một axit béo khác Trong những năm gần đây, người ta đã phát hiện ra rằng các chất được sản xuất một cách được sản xuất bởi các vi khuẩn đường ruột biểu hiện các chức năng sinh lý có lợi khác nhau cho vật chủ (tính chất chống viêm và chống oxy hóa, và các chức năng bảo vệ hàng rào biểu mô đường ruột, vv) Tuy nhiên, làm thế nào các chất chuyển hóa này ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch vẫn chưa rõ ràng Do đó, nhóm nghiên cứu này đã chuẩn bị các tế bào miễn dịch từ tủy lách và tủy xương của chuột, và phân tích mối tương quan giữa nhiều chất chuyển hóa axit béo và hoạt động tế bào miễn dịch từ các góc độ khác nhau, bao gồm gen, tế bào và mức độ riêng lẻ

Kết quả của nghiên cứu cho thấy các axit béo enone ức chế sự tăng sinh tế bào T và kích hoạt tế bào đuôi gai, và γketoc thể hiện tác dụng chống viêm tốt nhất Vì axit γ-linolenic, vật liệu ban đầu của γketoc, không thể hiện tính chất này, có thể nói rằng nó đã được chuyển đổi thành một chất có chức năng có lợi bởi chức năng của vi khuẩn đường ruột Hơn nữa, các thí nghiệm sử dụng chất chủ vận GPCR (chất chủ vận) và chất ức chế protein G cho thấy GPCR loại GQ có liên quan đến một phần ảnh hưởng của γketoc đối với các tế bào đuôi gai Hơn nữa, γketoc có tác dụng kích hoạt con đường NRF2 trong các tế bào đuôi gai và tác dụng ức chế của γketoc trong các tế bào đuôi gai thiếu NRF2 đã bị giảm Trong một thí nghiệm trong đó γketoc được dùng bằng miệng cho chuột mô hình viêm đại tràng, người ta thấy rằng γketoc có tác dụng bệnh lý và không tìm thấy tác dụng của γketoc ở chuột thiếu Nrf2

Những kết quả này chứng minh rằng γketoc thể hiện các đặc tính chống viêm chống lại các phản ứng miễn dịch quá mức và việc kích thích GPCR và NRF2 có liên quan đến cơ chế của nó Phát hiện nghiên cứu này rất hữu ích trong việc tìm hiểu các cơ chế phản ứng miễn dịch, và dự kiến ​​sẽ góp phần điều trị và phòng ngừa các bệnh liên quan đến miễn dịch, bao gồm các đề xuất cho các chiến lược điều trị thực tế và cụ thể như phương pháp hiệu quả hơn để sử dụng các thành phần hoạt động

112529_112782

Kết quả nghiên cứu này đã được công bố vào ngày 30 tháng 4 năm 2024, Tạp chí quốc tếĐược xuất bản trực tuyến tại "Biên giới trong miễn dịch học"đã được thực hiện

Bối cảnh nghiên cứu

Trong ruột, các chất chuyển hóa thứ cấp khác nhau được sản xuất bởi vi khuẩn sử dụng các chất có nguồn gốc từ các thành phần thực phẩm làm chất nền Nghiên cứu gần đây cho thấy vi khuẩn axit lactic đường ruộtl plantarumChuyển đổi axit béo trong thực phẩm thành các dẫn xuất như axit béo hydroxy, axit béo oxo, axit béo enone và axit béo bão hòa và các chất trung gian trao đổi chất này có tác dụng tích cực đối với sức khỏe của vật chủ, chẳng hạn như tác dụng cải thiện chuyển hóa Tuy nhiên, ảnh hưởng của các chất chuyển hóa axit béo này đối với phản ứng miễn dịch vẫn chưa rõ ràng

Nhóm nghiên cứu này đã tiến hành nghiên cứu về tác dụng của các thành phần thực phẩm và các chất chuyển hóa vi khuẩn đường ruột đối với việc điều chỉnh các phản ứng miễn dịch Vào tháng 1 năm 2024, người ta đã tiết lộ rằng các axit béo chuỗi ngắn được sản xuất từ ​​chất xơ ức chế các bệnh dị ứng qua các tế bào mast (※ 1) Lần này, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu với mục đích làm sáng tỏ các tác động của các thành phần dầu được chuyển hóa bởi chức năng của vi khuẩn đường ruột đối với các phản ứng miễn dịch, sử dụng phân tích ở mức độ cá nhân, tế bào và gen

*1: Thông cáo báo chí của Đại học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Tokyo ngày 1 tháng 2 năm 2024
Hiểu cơ chế hoạt

Chi tiết kết quả nghiên cứu

Vi khuẩn axit lactic đường ruộtl plantarum, axit béo hydroxy, axit béo oxo và axit béo enone được điều chế từ axit béo không bão hòa đa (*6) (tổng hợp có phản ứng với Axit Fat

Một cuộc điều tra sử dụng các tế bào miễn dịch được điều chế từ lá lách chuột cho thấy không có tác dụng đối với hoạt động miễn dịch đối với axit béo hydroxy, nhưng người ta thấy rằng điều trị bằng axit béo enone (Ketoc, αKetoc, γketoc) làm giảm đáng kể sự an toàn của cytakine Hơn nữa, axit linoleic, axit α-linolenic và axit γ-linolenic, là vật liệu khởi đầu cho các chất chuyển hóa này, không ức chế bài tiết cytokine, cho thấy rằng các axit béo thu được các chức năng mới thông qua chuyển đổi trao đổi chất Hơn nữa, phân tích được thực hiện bằng cách sử dụng các tế bào miễn dịch phân lập khác nhau và thấy rằng các axit béo enone ức chế mạnh mẽ các phản ứng viêm do các thành phần tế bào khác nhau như LPS (Lipopolysaccharoids), đặc biệt là trong việc bài tiết các cytokine gây viêm từ các tế bào đuôi gai

Tiếp theo, chúng tôi đã sử dụng γketoc, cho thấy hoạt động mạnh nhất, để điều tra cơ chế mà tác dụng chống viêm được phát huy Đầu tiên, để xác minh sự tham gia của GPCR, được gọi là thụ thể axit béo chuỗi dài, các tế bào đuôi gai được xử lý bằng GW9508, một chất chủ vận của GPCR loại GQ, và người ta thấy rằng việc sản xuất các cytokine gây viêm đã bị ức chế theo cách phụ thuộc Do GPR120 của GPCR phản ứng GW9508 được thể hiện trong các tế bào đuôi gai, nên người ta dự đoán rằng γketoc ức chế kích hoạt LPS của các tế bào đuôi gai thông qua GPR120 Do đó, khi các chất ức chế của tiểu đơn vị protein GQ được thêm vào khi các tế bào đuôi gai được điều trị bằng γketoc, tác dụng chống viêm của γketoc đã giảm với một số cytokine (TNF-α), cho thấy sự tồn tại của các điểm hoạt động khác, mặc dù GPC GPC có liên quan

Tiếp theo, chúng tôi đã tiến hành một thí nghiệm để xác nhận xem γketoc có gây ra hiệu ứng chống oxy hóa thông qua kích hoạt NRF2 trong các tế bào đuôi gai hay không và xác nhận rằng nồng độ protein NRF2 và nồng độ mRNA của các gen mục tiêu NRF2 được tăng lên trong các tế bào đuôi gai được điều trị bằng Do đó, để phân tích khả năng NRF2 có thể liên quan đến các tác động của γketoc, chúng tôi đã tiến hành một phân tích bằng cách sử dụng chuột thiếu NRF2 (được thành lập bởi Giáo sư Yamamoto) Kết quả cho thấy các tế bào đuôi gai của chuột thiếu Nrf2 làm suy yếu tác dụng ức chế γketoc đối với sản xuất IL-6 và IL-12P40, trong số các bài tiết cytokine gây viêm do LPS Những kết quả này cho thấy γketoc điều chỉnh tiêu cực sản xuất IL-6 và IL-12P40 do LPS gây ra bằng cách kích thích con đường NRF2

Chuột mô hình viêm đại tràng do Dextran Sulfate (DSS) được sử dụng để xác minh tác dụng bảo vệ của γketoc đối với các phản ứng viêm ở các sinh vật sống Việc uống γketoc đối với chuột hoang dã đã ngăn chặn sự gia tăng điểm số hoạt động của bệnh (DAI) và làm giảm đáng kể sự teo ruột lớn do xơ hóa Hơn nữa, kéo dài thời gian quản trị γketoc cũng giảm đáng kể việc giảm cân, giảm tổn thương mô ruột lớn và xâm nhập của các tế bào viêm, và xu hướng ức chế sự gia tăng nồng độ TNF-α, IL-6 và IL-12P40 huyết thanh Mặt khác, việc sử dụng γketoc đã không cải thiện tình trạng này ở chuột thiếu NRF2 Những kết quả này cho thấy việc uống γketoc làm giảm viêm ruột thông qua tuyến đường NRF2

Chuỗi thí nghiệm này cho thấy rằng γketoc được sản xuất bởi sự chuyển hóa axit linolenic gamma của vi khuẩn axit lactic ruột được chuyển đổi thành một hợp chất mới trong đường ruột, tác dụng chống viêm Nó đã được báo cáo rằng axit γ-linolenic có hiệu quả chống lại các bệnh và dị ứng tự miễn, nhưng kết quả hiện tại cũng cho thấy rằng đó không phải là chính axit γ-linolenic, mà là chất chuyển hóa của nó, γketoc, giữ chìa khóa Nghiên cứu trong tương lai dự kiến ​​sẽ làm rõ các cách hiệu quả hơn để tiêu thụ các thành phần hoạt động

Liên quan đến kết quả của nghiên cứu này, Giáo sư Nishiyama nhận xét: "Chúng tôi hy vọng rằng nó sẽ được công nhận rộng rãi rằng vi khuẩn đường ruột tạo ra các chất hữu ích cho sức khỏe của chúng tôi và giảm bớt các bệnh liên quan đến miễn dịch và phát triển vi khuẩn đường ruột có khả năng chuyển đổi chúng "

*Nghiên cứu này được thực hiện với các khoản tài trợ từ Hiệp hội Thúc đẩy tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Nhật Bản (B) (23H02167, 20H02939), Nghiên cứu đặc biệt (DC2) Quỹ tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học, Mishima Kaiun Tưởng niệm Tưởng niệm khuyến khích nghiên cứu học thuật và tài trợ nghiên cứu tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Takeda

Thuật ngữ

*1 tế bào đuôi gai
bạch cầu có nguồn gốc từ các tế bào tủy xương và có đuôi gai Sau khi nhận ra các chất nước ngoài từ bên ngoài, thông tin được truyền đến các tế bào lympho như tế bào T Khi thông tin được truyền giữa các tế bào, một protein gọi là cytokine được sản xuất

*2 γketoc
10-oxo-CIS-6,trans-11-octadecadienoic acid Một loại axit béo enone thu được từ axit γ-linolenic do chuyển hóa vi khuẩn

*3 g thụ thể kết hợp protein (GPCR)
Một protein có trên màng tế bào cảm nhận các kích thích bên ngoài (chất dẫn truyền thần kinh, hormone, vv) và bắt đầu các đường dẫn tín hiệu cụ thể trong tế bào Nó cũng cực kỳ quan trọng như là một mục tiêu cho dược phẩm, với nhiều loại thuốc hoạt động thông qua các tác dụng của chúng đối với GPCR

*4 NRF2
Một yếu tố phiên mã chính gây ra sự biểu hiện của các gen bảo vệ in vivo Được kích hoạt bởi stress oxy hóa Hoạt động được điều chỉnh bởi protein KEAP1 cảm biến căng thẳng

*5 Cytokine
Một protein được tiết ra trong quá trình truyền tế bào Có nhiều loại khác nhau như interleukin và chemokine Các cytokine viêm kiểm soát phản ứng viêm bằng cách tác động lên các tế bào kích hoạt phản ứng bảo vệ

*6 axit béo không bão hòa đa
Axit béo không bão hòa với hai hoặc nhiều liên kết đôi Nó chứa nhiều chất được biết đến với các chức năng hữu ích của chúng trong cơ thể, chẳng hạn như axit α-linolenic, DHA (axit docosahexaenoic) và IPA (axit idesapentaenoic)

Thông tin bài viết

Tên tạp chí

Biên giới trong miễn dịch học

Tiêu đề giấy

Trình chuyển hóa vi khuẩn axit lactic ruột, axit 10-oxo-CIS-6, trans-11-octadecadienoic, ức chế bệnh viêm ruột ở chuột bằng cách điều chỉnh con đường NRF2 và GPCR-Signal

tác giả

Miki Ando, ​​Kazuki Nagata, Ryuki Takeshita, Naoto Ito, Sakura Noguchi, Natsuki Kishino, Masayuki Yamamoto, Jun Ogawa và Chiharu Nishiyama

doi

103389/fimmu20241374425

Người thuyết trình

Ando Miki & AST;

Phòng thí nghiệm Nishiyama, tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay Kỹ thuật Nâng cao, Đại học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Tokyo, Chương trình Thạc sĩ đã hoàn thành (Chương trình thạc sĩ hoàn thành vào năm 2022)

Nagata Kazuki & AST;

Trợ lý Giáo sư, Phòng thí nghiệm Nishiyama, tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay Kỹ thuật Nâng cao, Đại học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Tokyo

Takeshita ryusei & ast;

Phòng thí nghiệm Nishiyama, tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay Kỹ thuật Nâng cao, Đại học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Tokyo, tốt nghiệp tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học (tốt nghiệp năm 2023)

Ito Naoto

Chương trình tiến sĩ năm thứ 3, Phòng thí nghiệm Nishiyama, tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay Kỹ thuật nâng cao, Đại học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Tokyo

Noguchi Sakura

Chương trình thạc sĩ năm thứ 2, Phòng thí nghiệm Nishiyama, tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay Kỹ thuật nâng cao, Đại học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Tokyo

Namigawa Natsumi

Phòng thí nghiệm Nishiyama, tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay Kỹ thuật Nâng cao, Đại học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Tokyo, Chương trình Thạc sĩ đã hoàn thành (Chương trình thạc sĩ hoàn thành vào năm 2023)

Kodama Naoki

Phòng thí nghiệm Nishiyama, tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay Kỹ thuật Nâng cao, Đại học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Tokyo, Chương trình Thạc sĩ đã hoàn thành (Chương trình Thạc sĩ hoàn thành vào năm 2021)

Yamamoto Aichi

Phòng thí nghiệm Nishiyama, tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay Kỹ thuật Nâng cao, Đại học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Tokyo, tốt nghiệp tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay Kỹ thuật (tốt nghiệp năm 2017)

Yatsushiro Takuya

Giảng viên (tại thời điểm đó) tại Phòng thí nghiệm Nishiyama, tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay Kỹ thuật nâng cao, Đại học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Tokyo

Yasu Masakazu

Giảng viên (tại thời điểm đó) tại Phòng thí nghiệm Nishiyama, tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay Kỹ thuật nâng cao, Đại học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Tokyo

Ichihara Manabu

Giáo sư, tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Dược phẩm, Đại học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Tokyo

Kishino Shigenobu

Phó giáo sư, Trường Đại học Nông nghiệp, Đại học Kyoto

Yamamoto Masayuki

Giáo sư, Đại học Tohoku, Trưởng phòng Tổ chức, Tổ chức Megabank y tế Tohoku

Ogawa Jun

Giáo sư, Trường Đại học Nông nghiệp, Đại học Kyoto

Nishiyama Chiharu

Giáo sư, tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay Kỹ thuật Nâng cao, Đại học tỷ lệ kèo nhà cái hôm nay học Tokyo

& AST; tác giả lãnh đạo (Ando, ​​Nagata và Takeshita tương đương)