Ngay cả khi hai phân tử có cùng một công thức hóa học và cùng một số lượng và các loại trái phiếu, sự sắp xếp ba chiều của chúng vẫn có thể khác nhau Mặc dù một số người có thể coi thường điều này là một chi tiết nhỏ, nhưng ngay cả những thay đổi đơn giản về vị trí hoặc định hướng của một nhóm chức năng cũng có thể ảnh hưởng đáng kể đến các tính chất sinh học của một phân tử, đôi khi biến một chất lành tính thành một chất có tính độc hại cao Rằng, nghiên cứu về các biến thể phân tử có thể như vậy, được gọi là 'đồng phân hình học' là rất cần thiết trong lĩnh vực phát triển thuốc

Doxepin nổi bật như một ví dụ đáng chú ý về một loại thuốc được thương mại hóa như một hỗn hợp của hai đồng phân hình học, cụ thể là các đồng phân E- và Z Cả hai đồng phân doxepin đều liên kết tỷ lệ kèo góc nhà cái histamine h₁thụ thể (H₁r), được thể hiện trong toàn bộ hệ thần kinh trung ương, các tế bào cơ trơn và các tế bào nội mô mạch máu Bên cạnh việc sử dụng như một loại thuốc kháng histaminic, doxepin cũng thường được sử dụng như một thuốc chống trầm cảm và hỗ trợ ngủ Mặc dù các xét nghiệm sinh học ở động vật đã chỉ ra rằng đồng phân Z có hiệu quả hơn so tỷ lệ kèo góc nhà cái đại biểu điện tử, sự khác biệt về ái lực tỷ lệ kèo góc nhà cái H₁r giữa các đồng phân E- và Z không được biết Hơn nữa, các chi tiết cụ thể về cách các hợp chất này thực sự liên kết tỷ lệ kèo góc nhà cái H₁r vẫn khó nắm bắt

Trong bối cảnh này, một nhóm nghiên cứu từ Đại học Khoa học Tokyo, Nhật Bản, đã đặt ra để làm rõ các chi tiết cuối cùng về các tương tác giữa các đồng phân Doxepin và H₁r Bài báo mới nhất của họ, được xuất bản vào ngày 25 tháng 6 năm 2024, trongTạp chí nhận dạng phân tử, được đồng tác giả bởi Giáo sư Mitsunori Shiroishi, ông Hiroto Kaneko, và phó giáo sư Tadashi Ando, trong số những người khác Nghiên cứu này là một công việc tiếp theo cho quá khứ được thực hiện bởi Giáo sư Shiroishi và các đồng nghiệp"Trước đây chúng tôi đã tiết lộ cấu trúc tinh thể của phức được hình thành bởi H₁r và doxepin, nhưng chúng tôi không thể xác định đồng phân nào bị ràng buộc, "Ông giải thích,"Sau đó chúng tôi đã đưa ra một phương pháp để xác định ái lực ràng buộc của các đồng phân, và do đó thực hiện nghiên cứu này"

Để đạt được mục tiêu thách thức này, các nhà nghiên cứu lần đầu tiên tạo ra một vectơ biểu hiện nấm men tùy chỉnh bằng cách chèn chiến lượcH₁Rgen vào nó Vectơ này đã được sử dụng để sửa đổi nuôi cấy nấm men để chúng sản xuất h₁r Sau khi lấy màng từ các tế bào này, chúng đã áp dụng một dung dịch có chứa doxepin thương mại, sản xuất H₁R-doxepin phức hợp Sau khi khai thác và tinh chế các phức hợp này, họ đã loại bỏ bất kỳ doxepin dư thừa (không liên kết) Cuối cùng, bằng cách biến tính H₁r, chúng có thể giải phóng các phân tử doxepin ràng buộc và đo số lượng của chúng trong thiết lập sắc ký lỏng hiệu suất cao

Sử dụng giao thức này, các nhà nghiên cứu có thể định lượng chính xác lượng của mỗi đồng phân được liên kết tỷ lệ kèo góc nhà cái các máy thu được trích xuất, được gắn trực tiếp tỷ lệ kèo góc nhà cái ái lực ràng buộc tương đối của chúng Họ thấy rằng mối quan hệ tỷ lệ kèo góc nhà cái H₁r của phân số Z cao hơn năm lần so tỷ lệ kèo góc nhà cái đồng phân E

Nhóm sau đó đã đào sâu hơn vào bản chất của cách các đồng phân doxepin liên kết tỷ lệ kèo góc nhà cái H₁r Thông qua các thí nghiệm về biến thể đột biến của H₁R kết hợp tỷ lệ kèo góc nhà cái mô phỏng động lực phân tử, họ đã tiết lộ rằng chuỗi bên Thr112 trong túi liên kết phối tử của H₁R tạo ra một môi trường hóa học giúp tăng cường tính chọn lọc cho đồng phân Z

Được kết hợp tỷ lệ kèo góc nhà cái nhau, những phát hiện của nghiên cứu này đã làm sáng tỏ cách thức một loại thuốc phân tử nhỏ được sử dụng rộng rãi tương tác tỷ lệ kèo góc nhà cái một máy thu tế bào quan trọng"Nỗ lực của chúng tôi có thể làm cơ sở cho việc thiết kế thuốc kháng histamine thế hệ tiếp theo có hiệu quả hơn và có ít tác dụng phụ hơn"nổi bật tỷ lệ kèo góc nhà cái Giáo sư Shiroishi,"Đáng chú ý, kiến thức mới này sẽ hữu ích cho việc thiết kế các hợp chất không chỉ liên kết tỷ lệ kèo góc nhà cái H₁r, nhưng cũng có các protein mục tiêu liên quan đến bệnh khác "

Thiết kế hợp lý của các loại thuốc trong tương lai, được hỗ trợ và xác nhận bằng các kỹ thuật tính toán như mô phỏng động lực phân tử, có thể mở ra một kỷ nguyên mới trong y học Cụ thể hơn, bằng cách hiểu các tính chất liên kết của các đồng phân một cách chi tiết, nhiều loại thuốc phân tử nhỏ có thể được thực hiện hiệu quả hơn, an toàn hơn và phù hợp hơn cho các liệu pháp được nhắm mục tiêu

Chúng ta hãy hy vọng tầm nhìn về tương lai này sẽ sớm trở thành hiện thực!

Tiêu đề hình ảnh:Thiết lập thử nghiệm để xác định ái lực ràng buộc của các đồng phân doxepin tỷ lệ kèo góc nhà cái H₁R
Chú thích hình ảnh:Doxepin là một loại thuốc kháng histaminic có hai đồng phân hình học, liên kết tỷ lệ kèo góc nhà cái H₁r thụ thể (được mô tả trong nửa trên của hình ảnh) Để hiểu lý do tại sao đồng phân Z có hiệu quả hơn so tỷ lệ kèo góc nhà cái đại biểu điện tử, các nhà nghiên cứu đã phát triển một giao thức thử nghiệm để định lượng chính xác ái lực ràng buộc của mỗi đồng phân tỷ lệ kèo góc nhà cái H₁r Điều này liên quan đến việc trích xuất nguyên vẹn h₁R-doxepin phức hợp từ nuôi cấy nấm men, giải phóng các phân tử doxepin ràng buộc và xác định đồng phân nào chúng đại diện cho việc sử dụng sắc ký chất lỏng hiệu suất cao
Tín dụng hình ảnh:Mitsunori Shiroishi từ Đại học Khoa học Tokyo
Loại giấy phép:Nội dung gốc
Hạn chế sử dụng:Bạn có thể tự do chia sẻ và điều chỉnh tài liệu Cần thiết là cần thiết

Về Đại học Khoa học Tokyo

tỷ lệ kèo góc nhà cái Đại(TUS) là một trường đại học nổi tiếng và được kính trọng, và là trường đại học nghiên cứu tư nhân chuyên khoa khoa học lớn nhất ở Nhật Bản, tỷ lệ kèo góc nhà cái bốn cơ sở ở trung tâm Tokyo và vùng ngoại ô của nó và ở Hokkaido Được thành lập vào năm 1881, trường đại học đã liên tục đóng góp cho sự phát triển của Nhật Bản trong khoa học thông qua việc khắc sâu tình yêu đối tỷ lệ kèo góc nhà cái khoa học trong các nhà nghiên cứu, kỹ thuật viên và nhà giáo dục

tỷ lệ kèo góc nhà cái góc nhà cái sứ mệnh "tạo ra khoa học và công nghệ cho sự phát triển hài hòa của tự nhiên, con người và xã hội", TUS đã thực hiện một loạt các nghiên cứu từ khoa học cơ bản đến ứng dụng TUS đã chấp nhận một cách tiếp cận đa ngành để nghiên cứu và thực hiện nghiên cứu chuyên sâu trong một số lĩnh vực quan trọng nhất hiện nay TUS là một công đức nơi tốt nhất trong khoa học được công nhận và chăm sóc Đây là trường đại học tư duy nhất ở Nhật Bản đã sản xuất một người chiến thắng giải thưởng Nobel và là trường đại học tư duy nhất ở châu Á sản xuất những người chiến thắng giải thưởng Nobel trong lĩnh vực Khoa học Tự nhiên